E. M. DAVELAAR, G. GERRETSEN EN J. RELYVELD

Ziekenhuìs Leyenburg, afd. Gynaecologìe, Leyweg 275, 2545 CH ’s-Gravenhage.

Mw.E.M.Davelaar, co-assistent; dr.G.Gerretsen, gynaecoloog. GG en GD, afd. Epidemiologie en Informatica, ’s-Gravenhage. J.Relyveld.

Correspondentie-adres: dr.G.Gerretsen.

Abstract

No increase of the incidence of breast cancer during use of subcutaneous oestradiol. - Between 1972 and mid-1990 the frequency of breast cancer was studied in a group of 261 mostly premenopausal women of the gynaecological department of the Municipal Hospital in The Hague, the Netherlands. All the patients had had a total hystero-adnexectomy after which they were substituted with estradiol implants.

On the basis of a stratified lifetable giving the cumulative incidence of breast cancer in the Netherlands, an expected incidence of 2 per 1000 person-years was estimated for the observed group (mean observation period: 8,25 years). There were three cases of breast cancer in the observed group. This means an incidence density of 1,4 per 1000 person-years. It is concluded that this form of oestrogen substitution does not increase the risk of breast cancer.

In de zomer van 1989 verscheen' een geruchtmakend artikel van Bergkvist et al. over de frequentie van het mammacarcinoom bij vrouwen in de menopauze die met geslachtssteroiden waren behandeld.¹ De conclusie van dit Zweedse onderzoek was dat langdurige toediening van oestrogenen mogelijk een grotere kans gaf op het ontstaan van mammacarcinoom: na 6 jaar gebruik een toename van de kans met 10% en na 9 jaar met 70%. In combinatie met progestativa zou de kans zelfs kunnen verviervoudigen. Bij vrouwen die overstapten van uit- sluitend oestrogeengebruik naar een gecombineerde therapie was ook sprake van een grotere kans. Vooral de estradiolbevattende preparaten werden als oorzaak hier- van beschouwd.

De uitkomst van dit onderzoek was niet in overeen-stemming met onze indruk betreffende het voorkomen van het mammacarcinoom bij patienten die na na totale extirpatie van uterus en adnexa oestrogeensubstitutie krijgen in de vorm van subcutane estradiol-implantaties, zoals op onze polikliniek gebruikelijk is.

Aangezien in Nederland circa 16.500 vrouwen per jaar hormonale substitutie in de vorm van estradiol-implanta-ties krijgen (J.Pezie, schriftelijke mededeling, 1990), leek het ons wenselijk bij deze groep vrouwen de frequentie van het mammacarcinoom na te gaan. Wanneer een groter percentage gevonden zou worden dan verwacht mocht worden, zou deze therapie, vanwege haar lange werkingsduur,² voorlopig gestaakt dienen te worden en zou nader onderzoek geboden zijn.

Patienten and methods

Van 1972 tot 1987 werden 290 overwegend premenopauzale vrouwen op de gynaecologische polikliniek van ons ziekenhuis ingeschreven voor behandeling met subcutaan toe te dienen estradiol tabletten (Dimenformon, 20 mg), gemiddeld eenmaal per 4 maanden (varierend van tot 6-maandelijks). Het betrof in alle gevallen patienten bij wie in een of meerdere operaties uterus en adnexa waren verwijderd. De indicaties die leidden tot de totale extirpatie staan vermeld in de tabel. Aan de hand van de gegevens van de poükliniek werd nagegaan of zieh bij deze patienten een mammacarcinoom had ontwikkeld. Van 8 patienten kon op de polikliniek de Status niet teruggevonden worden.

De observatieperiode strekte zieh uit van 1972 tot medio 1990. Indien de periode vanaf de laatste controle meer dan een half jaar bedroeg, werd de huisarts van de desbetreffende patiente benaderd voor informatie. In 21 gevallen bleek deze informatie niet te achterhalen. De onderzochte groep bestond dus uit 261 vrouwen.

In dit onderzoek wilden wij nagaan of bij de onder-zochte groep patienten die behandeld werden met subcu-tane oestradiol-implantaties meer gevallen van mamma-carcinoom waren opgetreden dan vooraf verwacht mocht worden. Op basis van een gestratificeerde overlevingsta- bel met de cumulatieve incidentiecijfers voor mamma- carcinoom in Nederland werd, rekening houdend met de leeftijdsopbouw van de onderzochte groep en het aantal observatiejaren per individu, een te verwachten cumula-tieve incidentie bepaald (P.H.M.Peeters, schriftehjke mededeling, 1990). Deze bedroeg 1,64% bij een gemiddelde observatieduur van 8,25 jaar (95%-BI: Omwille van standaardisatie herleidden wij de cumula-tieve incidentie tot de incidentiedichtheid: het aantal nieuwe ziektegevallen over het totale aantal observatiejaren. Naar verwachting zou deze in onze groep 2 per 1000 observatiejaren bedragen.

Table.

Uit de cumulatieve verdeling volgens Poisson kon worden afgelezen dat bij waarneming van 6 of meer gevallen van mammacarcinoom per 1000 persoonsjaren in de onderzochte groep dit met 95 % zekerheid niet meer binnen de toevalsmarge kon vallen.

Samenvatting

Bij een groep van 261 overwegend premenopauzale vrouwen van de gynaecologische afdeling van een algemeen ziekenhuis werd het voorkomen van mammacarcinoom bij gebruik van estradiol-implantaties in de période van 1972 tot medio 1990 onderzocht. Het betrof in alle gevallen vrouwen bij wie een totale ovariohysterectomie was verricht.

Op basis van een gestratificeerde overlevingstabel met de cumulatieve incidentiecijfers voor mammacarcinoom in Nederland werd voor de onderzochte groep, met een gemiddelde observatieduur van 8,25 jaar, een te verwachten incidentie-dichtheid van 2 per 1000 persoonsjaren bepaald. Bij evaluatie bleek bij 3 vrouwen sprake van een mammacarcinoom, hetgeen een incidentiedichtheid van 1,4 per 1000 persoonsjaren bete-kende.

Aangezien de uitkomst binnen de verwachting bleef luidt de conclusie dat deze vorm van oestrogeensubstitutie geen toename van de kans op mammacarcinoom met zieh mee lijkt te brengen.

Resultaten

Binnen de groep van 261 vrouwen werden 3 mammacar- cinomen gevonden. Bij een patient ontwikkelde het mammacarcinoom zieh 7 jaar na het staken van de behandeling (observatieduur 10,5 jaar). Bij beide andere patienten ontstond het mammacarcinoom tijdens de behandeling, respectievelijk in het 6e en in het 8e observatiejaar. Op een totaal aantal observatiejaren van 2154 betekende dit een incidentiedichtheid van 1,4 per 1000 observatiejaren.

Beschouwing

Oestrogeentherapie heeft behalve het tegengaan van climacteriele Machten en de profylaxe van osteoporose ook nog een ander positief effect, namelijk de bescherming tegen coronairsclerose, waardoor de kans op ische- mische hartziekten vermindert.⁴ Behalve de kans op trombo-embolische processen en galstenen (afhankelijk van de dosering en van. het type oestrogeen), bestaan er ook risico’s in oncologisch opzicht ten aanzien van het endometrium (bij achterwege laten van behandeling met progestativa) en de mammae. Uit literatuuronderzoek langdurig gebruik van oestrogenen.^5-13 Specifiek onder- zoek naar de frequentie van het mammacarcinoom bij het gebruik van estradiol-implantatie is echter nooit verricht.

Het aantal mammacarcinomen in ons onderzoek was klein (1,4 per 1000 persoonsjaren) en week niet bedui- dend af van het te verwachten aantal in de naar leeftijds-verdeling overeenkomstige Nederlandse populatie (2 per 1000 persoonsjaren). Van een toename kan dan 00k niet gesproken worden. In ons onderzoek hadden wij te maken met een geselecteerde groep: overwegend premenopauzale vrouwen die, zij het om verschillende redenen, een totale extirpatie van uterus en adnexa ondergmgen. Bij hen was derhalve de endogene aanmaak van estradiol komen te vervallen. Onder invloed van parenterale oestrogeensubstitutie onderscheidden deze vrouwen zieh met betrekking tot het voorkomen van mammacarcinoom dus niet van de algemene bevolking.

Door verschillende auteurs is kritiek geleverd op het genoemde artikel van Bergkvist et al.^14-18 Toch blijft er onzekerheid bestaan over de vraag of hormoonsubstitutie invloed heeft op het ontstaan van mammacarcinoom. Ons onderzoek leverde een geruststellend resultaat op. Wij menen te mögen concluderen dat het gebruik van estradiol-implantaties bij patienten die een totale extir-patie van uterus en adnexa hebben ondergaan vooralsnog geen grotere kans op het ontstaan van mammacarcinoom met zieh meebrengt.

Ons onderzoek is echter niet van toepassing op de gangbare peri- en postmenopauzale hormoonsubstitutie. Dienaangaande, zal nog veel epidemiologisch en biologisch onderzoek nodig zijn alvorens van veilige substitutie kan worden gesproken.

Literatuur

Bergkvist L, Adami HO, Persson I, Hoover R, Schauer C. The risk ot breast cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement. NEnglJ Med 1989; 321:293-7. 

Ganger KF, Fraser D, Whitehead MI, et al. Prolonged endometrial stimulation associated with oestradiol implants. Br Med J 1990; 301:203-5. 

Bon-Martens MJH van, Verbeek ALM, Peeters PHM, Lüning P, Werre JM. Een overzicht van de epidemiologie van borstkanker in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1990; 134:287-91. 

McFarland KF, Boniface ME, Hornung CA, Earnhardt W, Humhries JO. Risk factors and noncontraceptive estrogen use in women with and without coronary disease. Am Heart J 1989; 117: 1209-14. 

Hoover R, Gray Sr LA, Cole P, et al. Menopausal estrogens and breast cancer. N Engl J Med 1976; 295: 401-5. 

Hiatt RA, Bawol R, Friedman GD, Hoover R. Exogenous estrogen and breast cancer after bilateral oophorectomy. Cancer 1984; 54: 139-44. 

Brinton LA, Hoover R, Fraumeni Jr JF. Menopausal oestrogens and breast cancer risk: an expanded case-control study. Br J Cancer 1986; 54:825-32. 

Hoover R, Glass A, Finkle WD, Azevedo D, Milne K. Conjugated estrogens and breast cancer risk in women. J Natl Cancer Inst 1981; 67: 815-20. 

Vecchia C la, Decarli A, Parazzini F, et al. Non-contraceptive oestrogens and the risk of breast cancer in women. Int J Cancer 1986; 38: 853-8. 

Ross RK, Paganini-Hill A, Gerkins VR, et al. A case-control study of menopausal estrogen therapy and breast cancer. JAMA 1980; 243: 1635-9. 

Jick H, Walker AM, Watkins RN, et al. Replacement estrogens and breast cancer. Am J Epidemiol 1980; 112: 586-94. 

Hulka BS, Chambless LE, Deubner DC, Wilkinson DE. Breast cancer and estrogen replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 1982; 143: 638-44. 

Hunt K, Vessey M, McPherson K, Coleman M. Long-term surveillance of mortality and cancer incidence in women receiving hormone replacement therapy. Br J Obstet Gynaecol 1987; 94: 620-35. 

Barrett-Connor E. Postmenopausal estrogen replacement and breast cancer. N Engl J Med 1989; 321: 319-20. 

Editorial. Hormone replacement therapy and cancer: is there cause for concern? Lancet 1989; ii: 368. 

Leusden HAIM van. Oestrogeensubstitutie en mammacarcinoom. Climacterium Journaal 1989; 14-6. 

Studd J. Hormone replacement therapy and breast cancer. Lancet 1989; ii: 1164. 

Barentsen R, Netelenbos JC. Postmenopauzale hormonale substitu- tie. Med Contact 1990; 45: 713-4.